喜讯|王福俤团队在《生命科学》发表封面综述:锌稳态代谢调控造血发育的研究进展

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近日,浙江大学医学院/公众卫生学院王福俤团队在《生命科学》2019年第31卷第10期揭橥“锌稳态代谢调控造血发育的研究进展”的封面综述,该综述围绕作者团队近年来在锌稳态代谢领域的系列原创发现,并总结了锌离子与造血发育研究国际前沿进展,为锌代谢的研究供给首要参考依据[1]。该综述第一作者为硕士研究生盛健;通信作者为王福俤教授与赵璐副教授。


论文全文链接:

http://www.lifescience.net.cn/arts.asp?doi=DOI:%2010.13376/j.cbls/2019121

封面诠释

锌离子是人体必需微量元素,锌稳态在机体的造血、生殖等多系统生长发育中起着关键浸染。是以,锌稳态在全身、组织、细胞和亚细胞水平上受到多少蛋白质的调控,个中锌转运体——SLC30和SLC39两大蛋白家眷施展首要浸染。如封面模式图所示,SLC39家眷将锌离子泵入细胞质中,提高胞质内锌水平,而SLC30家眷则相反。两人人族互相协调,合营维持着机体的锌平衡,为机体健康保驾护航。


锌是生命体必需微量元素,成年人身体内含锌约2~3克。大约60%的锌保留在骨骼肌里,约30%保留在骨骼内,约5%保留在肝脏和皮肤,剩下约2-3%的锌分布在其他组织。


锌元素在人体分布图


在血液中,红细胞锌占血液总锌75%,血浆锌占22%,此外3%的锌分布在白细胞中。在细胞中,锌在细胞质等分布大约占50%,细胞核中占30-40%,细胞膜上约占10%。锌调控着多种生物分子的表达和活化,如转录因子、酶、适配体、生物通道和生长因子及其受体等。锌是300多种酶的关键组织或催化成分,涉及到细胞旗子传导的各个层面。锌也调控着细胞旗子转导、细胞增殖、分化和生存。是以细胞中几乎所有的首要生理过程都需要依靠锌才能正常进行。然而,据世界卫生组织报道,锌缺乏仍是今朝全球人群面临的首要营养失衡性挑战之一,在世界首要健康危险成分中排第十一位,并在成长中国度中排第五位。锌缺乏与多种疾病发生有关,可导致生长发育、细胞分化、免疫应答、神经系统功能和蛋白合成等关键生物过程展现障碍。



个中,锌稳态对于造血发育有着重大影响。造血发育是机体生成并分化成各系血细胞的过程,对生命的维系至关首要。多个临床研究数据提醒锌失衡会使髓系或许淋系造血细胞分化非常,尤其是对淋系影响更大,进而危险机体免疫功能,影响人类健康。鉴于其关键生物功能,哺乳动物体内的锌稳态被精密调控,个中二价金属离子转运体SLC30和SLC39家眷饰演着首要角色[2]。近年研究发现,多个SLC30/SLC39蛋白经由调节锌稳态介入造血调控,如SLC39A8调控T细胞的活化,SLC39A10 调控B细胞和巨噬细胞的分化,SLC30A1和SLC39A10或许介入红细胞成熟过程等。



该综述论文系统总结了造血系统中各类细胞与锌的亲切关系:锌作为必需微量元素在造血发育过程中施展着关键生物学功能,而锌转运蛋白经由调控锌稳态积极介入造血发育与造血稳态。同时也提出了此领域的瓶颈:关于锌离子与锌转运蛋白在造血发育中的功能仍存在诸多未解之谜,如锌转运体在造血发育中的各系造血细胞及血细胞分化过程中的表达与浸染机制均不明确,此外,比来研究提醒多个锌转运蛋白除了能转运锌,还能转运铁、锰及镉等微量元素,这使得锌转运蛋白在造血发育中的功能加倍复杂多样。特定的锌转运蛋白是否还转运了其他二价金属离子?统一个锌转运蛋白是否经由协调不合微量元素的稳态代谢调控造血发育?其对于多种微量元素的转运功能是互相自力照样互相制衡的?这都是有待深入研究的首要科学问题。基于以上实验发现,进一步连络临床过问试验,将极大鼓动锌混乱相关人类疾病的预防与治疗。

综述首页

此外,在锌稳态代谢及锌离子转运蛋白(SLC39)领域,王福俤团队近年有多项首要发现。围绕锌离子与糖脂代谢,经由对多种糖尿病小鼠模型及组织特异性基因敲除小鼠模型的实验研究,系统理会了锌离子对血糖调节的多重浸染,首次经由基因敲除小鼠揭示转运蛋白Slc39a5对胰岛β细胞锌离子稳态平衡及胰岛素渗出具有首要调节浸染,功能揭橥在2018年《Protein&Cell》国际期刊[3]。


巨噬细胞对代谢的调控日趋被熟悉和正视。王福俤团队经由GEO数据库筛选及基因敲除小鼠模型,确认了金属离子转运蛋白SLC39A10(ZIP10)介导巨噬细胞锌离子摄取,并解说了其在机体炎性状况下施展浸染的深层分子机制,为炎症及败血症等疾病的防治供给了新靶点。该功能也是在国际上经由敲除小鼠模型确认SLC39A10为首个巨噬细胞锌离子转运蛋白。功能揭橥在2017年《美国科学院院报》(PNAS)期刊[4]。


围绕SLC39转运蛋白功能和机制深度挖掘,王福俤团队对原本被业界认定为锌离子转运蛋白的SLC39A4有了打破性发现。行使Slc39a14全身敲除和肝实质细胞特异敲除小鼠模型,发现Slc39a14激发锰蓄积及人类帕金森综合征病理生理改变规律;解说Slc39a14生理状况的首要功能是转运锰离子,并非铁或锌;揭示Slc39a14是肝实质细胞锰离子摄取关键转运蛋白。研究功能揭橥在2017年《Cell Discovery》国际期刊[5]。


锌稳态代谢系列项目及科研功能均获得国度自然科学基金委及国度科技部项目匡助。


参考

文献

[1]盛健,赵璐*,王福俤*. 锌稳态代谢调控造血发育的研究进展. 生命科学, 2019, 31(10):985-995

[2] Hara T, Takeda TA, Takagishi T, et al. Physiological roles of zinc transporters: molecular and genetic importance in zinc homeostasis. J Physiol Sci, 2017,67(2):283-301

[3] Xinhui Wang#, Hong Gao#, Wenhui Wu, Enjun Xie, Yingying Yu, Jin Li, Wanru Zheng, Xudong Wang, Xizhi Cao, Zhuoxian Meng, Ligong Chen*, Junxia Min*, Fudi Wang*. The zinc transporter Slc39a5 controls glucose sensing and insulin secretion in pancreatic β-cells via Sirt1- and Pgc-1α-mediated regulation of Glut2. Protein Cell. Sep. 9, 2018.

[4] Hong Gao#, Lu Zhao#, Hao Wang, Enjun Xie, Xinhui Wang, Qian Wu, Yingying Yu, Xuyan He, Hongbin Ji, Lothar Rink, Junxia Min* and Fudi Wang*. The Metal Transporter Slc39a10 Regulates Susceptibility to Inflammatory Stimuli by Controlling Macrophage Survival. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2017; 114(49):12940-12945. doi: 10.1073/pnas.1708018114

[5] Yongjuan Xin#, Hong Gao#, Jia Wang#, Yuzhen Qiang, Mustapha Umar Imam, Yang Li, Jianyao Wang, Ruochen Zhang, Huizhen Zhang, Yingying Yu, Hao Wang, Haiyang Luo, Changhe Shi, Yuming Xu, Shintaro Hojyo, Toshiyuki Fukada, Junxia Min, Fudi Wang*. Manganese transporter Slc39a14 deficiency revealed its key role in maintaining manganese homeostasis in mice. Cell Discovery, (2017) 3, 17025; doi:10.1038/celldisc.2017.25

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