2019年11月HIV研究亮点进展

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谷 君 说

自上世纪八十年月以来,艾滋病的风行已经夺去跨越3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估量,2017年,全世界有3690万人传染上HIV,个中仅59%的HIV传染者接管抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。今朝为止HIV仍然是全球最大的公众卫生挑战之一,是以急需深入研究HIV的功能,以匡助研究人员斥地出可以有效匹敌这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV传染者需要天天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证实能有效按捺艾滋病发生,但这类药物代价昂贵、耗时耗力且副浸染严重。人们急需找到治愈HIV传染的体式。


以前的11月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供人人阅读。


Science子刊:诱导太多Th1细胞发生会损坏HIV疫苗的效力
doi:10.1038/s42255-019-0122-z


若是HIV疫苗引起错误的免疫回响,则这种疫苗接种或许揠苗助长。如今,在一项新的研究中,来自美国埃默里大学等研究机构的研究人员从行使与HIV病毒存在慎密亲缘关系的SIV病毒开展的几项非人灵长类动物研究中收集到证据表明构建太多的软靶标(soft target)会削弱旨在供给预防病毒传染的疫苗接种。HIV靶向协助身体发生抗病毒免疫回响的辅助性T细胞(Th细胞)并在它们傍边复制。他们发现至关首要的是,针对HIV的疫苗不克为这种病毒竖立更多的安然避风港。相关研究事实揭橥在2019年11月20日的Science Translational Medicine期刊上,论文问题为“Strong TH1-biased CD4 T cell responses are associated with diminished SIV vaccine efficacy”。


图片来自CC0 Public Domain。


当疫苗接种发生太多特定类型的I型辅助性T细胞(Th1细胞)时,就会展现问题。这些细胞迁徙到粘膜组织,比如直肠、子宫颈和阴道,在大多数传染中,HIV/SIV首先就从粘膜组织进入人体。

这些Th1细胞好比是应对僵尸冲击的第一批回响者。它们最初匹敌HIV病毒,但随后被这种病毒接管。论文通信作者、埃默里大学耶克斯国度灵长类动物研究中心研究员Rama Rao Amara博士说,人们需要的是Tfh细胞,它们停留在淋趋承中,并协助免疫系统发生针对这种病毒的抗体。他说,“我们并不是说Th1细胞是坏的。然则,若是你有太多的Th1细胞,它们会使得疫苗无法发生有效的珍爱。”


Science子刊:临床试验表明抗原竞争会损坏HIV疫苗的效力
doi:10.1126/scitranslmed.aaw1673


好多HIV疫苗旨在发生强大的T细胞回响。T细胞回响与未传染者传染HIV的风险下降和HIV传染者把握病毒复制有关。HIV抗原Gag特异性T细胞首要与传染后把握相关,而HIV抗原Env抗原是珍爱性抗体的浸染靶标。是以,HIV疫苗设计中常日包含这两种抗原。然则,包含多种抗原或许会引起抗原竞争,从而降低疫苗的潜在效力。

在一项新的临床研究中,来自美国、巴西、秘鲁和瑞士的研究人员给研究介入者仅接种HIV 抗原Gag/Pol,或许同时接种HIV 抗原Gag/Pol和Env,以便视察抗原竞争是否会干扰CD4 T细胞回响。他们发现当同时接种Gag/Pol和Env时,检测到的针对Gag/Pol的CD4 T细胞回响较低,这表明在疫苗中包含多种抗原或许会阻止最大的T细胞回响。相关研究事实揭橥在2019年11月20日的Science Translational Medicine期刊上,论文问题为“Antigenic competition in CD4+ T cell responses in a randomized, multicenter, double-blind clinical HIV vaccine trial”。

具体而言,这项称为HVTN 084的临床研究,是一项随机、多中心、双盲1期临床试验,旨在研究Gag/Pol疫苗中添加Env是否会降低Gag/Pol特异性T细胞回响的幅度或广度。五十名自愿者每人肌肉内打针一次1×1010颗粒单元单子(PU)的rAd5 Gag/Pol和EnvA/B/C(按照3:1:1:1比例同化在一路)或5×109颗粒单元单子的rAd5 Gag/Pol。在未接种Env的疫苗接种组中,疫苗接种后4周经由细胞因子表达衡量的CD4+ T细胞回响显著高于接种Env的疫苗接种组,不过这两个疫苗接种组之间的CD8+ T细胞回响没有显著不同。他们进一步揭示与Gag/Pol和Env共免疫接种对比,在不存在Env的景遇下,Gag/Pol特异性T细胞回响的广度更大。向Gag/Pol疫苗中添加Env抗原导致针对Gag/Pol的CD4+ T细胞回响率和幅度降低,以及抗原表位的宽度也下降了,这就证实了抗原竞争的存在。


Science:重磅!打破性的HIV疫苗设计策略崭露头角
doi:10.1126/science.aax4380


在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所等研究机构的研究人员成功地对一种提高的HIV疫苗策略进行了事理验证,这种体式也或许有效地珍爱人们免受其他致命性传染病的损害。相关研究事实近期揭橥在Science期刊上,论文问题为“A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses”。



斯克里普斯研究所的科学家们是设计和测试一种新候选疫苗(绿色和蓝色)的研究团队的一部门,这种候选疫苗与HIV遍及中和抗体的前体(棕褐色)连络,有望成为HIV多阶段疫苗的第一阶段。图片来自Schief实验室。


这种新的疫苗策略集中在刺激免疫系统以发生针对HIV的遍及中和抗体(bnAb)。这些稀奇的抗体能够连络到HIV病毒外观上首要的但难以接近的区域,而且这些区域在不合HIV毒株之间的不同并不大,是以它们可以中和好多不合的快速突变的HIV毒株。发生此类抗体的疫苗可以拯救数百万人的生命和节约数十亿美元,并最终或许有助于消弭艾滋病这一重大的公众卫生问题。基于一种称为“生殖系靶向(germline targeting)”的概念,这种新的策略或许阻止在全球撒布的数百万种不合的病毒毒株。迄今为止,实现这一方针还很难题。从未发现有任何候选HIV疫苗能在人体内诱导珍爱性的bnAb回响。

Schief及其同事们先前在一种稀奇景遇下展示了一种生殖系靶向策略:bnAb以一种不屈常的体式捕获HIV。这种新体式功能更强大,这是因为它适用于经由一种更为常见的机制捕获靶标的抗体。此外,这项研究中进行的理会表明这种体式也或许适用于制备针对好多其他难治病原体的疫苗,比如流感病毒、登革热病毒、寨卡病毒、丙型肝炎病毒和疟原虫。为了证实这种策略的可行性,Schief和论文合营第一作者、Schief实验室高级科学家Jon Steichen博士首先选择了一种已知的称为BG18的HIV bnAb作为测试案例。经由对BG18与HIV病毒上的靶标连络在一路时的组织研究,这些研究人员剖断出这种抗体的HIV捕获能力的关键特征。接下来,他们搜刮了一个远大的人类抗体基因数据库,以便寻找发生的抗体与BG18的关键特征天然沟通的B细胞。他们随后使用一种复杂的策略来选择和进化一组或许潜在地激活多种BG18样B细胞(BG18-like B cell)的病毒模拟蛋白。这些蛋白最终将作为“免疫原”刺激接管疫苗接种的人体中的BG18样B细胞。对来自HIV阴性人类救助者的血液样本进行的测试证实这些研究人员设计出的免疫原与正常轮回的具有所需的BG18样特征的B细胞精巧地连络。


Cell Rep:疟疾领域新发现有助于HIV的治疗
doi:10.1016/j.celrep.2019.10.087


凭证比来一项研究,来自澳大利亚研究人员发现免疫系统对疟疾传染作出的回响或许有助于斥地针对丙型肝炎,艾滋病毒和狼疮的新型治疗体式。研究者们经由实验室模型发现,由疟疾传染引起的强烈炎症旗子激活了特定分子,这些分子触发了抗击疾病的高效抗体的发生。相关事实揭橥在《Cell Reports》杂志上。

Hansen博士和她的团队在以前的十年中一贯在索求宿主免疫系统若何应对疟疾传染。“在我们以前的论文中,我们证实了炎症旗子激活了阻止辅助性T细胞发育的分子,这意味着B细胞没有获得制造抗体的需要指令。当我们起头这项研究时,我们希望看到炎症也对B细胞发生了负面影响。事实上,我们发现景遇恰恰相反。炎症旗子传给B细胞进而提高了抗体的质量。”

Hansen博士说,她进展这一发现将在疟疾之外施展浸染。她说:“我认为这项发现供给了治疗慢性病毒传染和自身免疫性疾病的机会。我们已经确定了驱动免疫系统发生强效抗体的分子'开关',以及影响其功能的炎症旗子。针对该分子或统一途径中的其他分子,可以供给治疗这些疾病的邃密手段”。

在包括疟疾和病毒传染(如HIV和慢性丙型肝炎)在内的慢性传染中,发生非常高质量的有效抗体对于覆灭传染至关首要。另一方面,能够发生针对自身抗原(人体自身的蛋白质和组织)的抗体的B细胞则是导致自身免疫性疾病,例如狼疮的根基原因。


Menopause:女性HIV传染者具有增加的过早绝经风险

  doi:10.1097/GME.0000000000001423


因为医学的提高,HIV阳性的女性如今具有更长的预期寿命,但这让她们面临好多中年健康问题,比如绝经(menopause, 也译作更年期)。一项新研究表明,传染HIV的女性更或许在平均48岁时进入绝经,比一般人群年青年头3岁。相关研究事实近期揭橥在Menopause期刊上,论文问题为“Prevalence and correlates of early-onset menopause among women living with HIV in Canada”。


HIV-1病毒,图片来自 J Roberto Trujillo/Wikipedia。


加拿大和美国女性的绝经平均岁数在50至52岁之间。先前的研究已表明传染HIV的女性展现绝经提前(early menopause, 岁数在40岁和45岁之间)和早绝经(premature menopause, 也称为原发性卵巢功能不足,岁数在小于40岁)的风险增加。然则,来自加拿大的这项研究是已知的第一项确定HIV患者平均绝经岁数、绝经提前(40岁和45岁之间)发生率、早绝经(小于40岁)发生率以及其他影响绝经岁数的相关成分的研究。

这些研究人员证实传染HIV的女性绝经岁数更小,更具体地说48岁,比未传染的女性早3年。这个传染HIV的女性群体还具有更高的绝经提前发生率和早绝经发生率。此外,较低的教育水平宁丙型肝炎病毒合并传染也会影响绝经提前风险,其他或许的批改成分包括婚姻状况和出生区域。


J Virol:病毒特征或能瞻望HIV抗体疗法的疗效
doi:10.1128/JVI.01604-19


当前的HIV疗法能够高效减缓患者体内病毒的进展且副浸染较小,平时的抗逆转录病毒疗法(ART)使用了HIV药物的组合来对患者进行治疗,然而因为多少原因,一部门HIV-1患者并不克接管ART来进行治疗;尽量今朝研究人员正在斥地一种包括基于抗体疗法在内可选择的治疗手段,但其仍然很难瞻望哪些患者适合这些昂贵疗法的治疗。

近日,一项刊登在国际杂志Journal of Virology上的研究申报中,来自波士顿医学中心的科学家们经由研究发现,行使稀奇病毒的特征或能匡助瞻望基于抗体的HIV-1疗法的治疗效力。医学博士Manish Sagar透露,行使测序的体式对HIV-1病毒特征进行理会,或能瞻望稀奇抗体疗法的治疗究竟,已经剖断出的病毒特征或许也能用来确定患者未来是否能因稀奇抗体疗法而获益,这就能够有效削减患者治疗的时间和成本。

抗体疗法能够连络珍爱HIV-1免于宿主免疫系统回响的包膜蛋白,这些包膜蛋白拥有遍及的DNA序列变异,其能供给病毒的信息以及疗法是否能有效给患者带来匡助,但研究者很难仅经由熟悉包膜的序列来瞻望基于抗体的疗法是否有效,是以经由在患者起头接管HIV-1治疗之前就能获得序列信息,从而确定其体内的病毒是否对疗法敏感。这项研究中,研究人员差别出了HIV-1包膜序列的基序特征并能瞻望稀奇抗体疗法给患者带来的治疗潜力。

JCI:新型DNA手艺用于靶向输送抗HIV药物
doi:10.1172/JCI132779


近日,Wistar研究所的科学家行使基于合成DNA的手艺来促进小动物和大动物模型中发生HIV广谱性中和抗体,为简练有效的下一代HIV预防和治疗体式供给了概念验证。这些事实在线揭橥在《Journal of Clinical Investigation》杂志上。

尽管抗逆转录病毒疗法在治疗HIV传染方面取得了不凡的提高,但仍需要新的预防和治疗体式以肃除HIV传染。研究人员从受传染的个体等分离出好多非常有效的单克隆抗体,这些抗体可以中和各类各样的HIV毒株。这样的单克隆抗体可以作为被动免疫疗法生产和施用,并且代表了今朝在早期临床研究中有进展的体式。


图片起原:NIAID。


首席研究员,执行副总裁兼董事David B. Weiner博士说:“我们斥地了DMAb平台,以许可经由合成DNA直接体内发生抗体,而合成DNA的目的是向人体供给制造所需抗体的指导。凭证我们的早期数据,我们认为该平台作为HIV抗体递送的新策略值得进一步研究。”

Weiner和合作者设计了一个由16个DMAb组成的小组,将先前表征的遍及中和抗体从新合成为DMAb。使用Cellectra自适应电穿孔法经由打针导入小鼠体内并进行了研究。研究人员视察到快速DMAb表达和血液中长达数月的不乱水平。此外,与响应的重组抗体对比,体内发生的DMAbs具有很强的中和能力。因为HIV病毒能够突变以逃避单一抗体的免疫力,是以测试了多达四个不合DMAb的组合作为战胜耐药性的策略。组合发生的抗体的体内总水平与零丁给药的沟通抗体的水平之和相当,表明该体式具有无邪性,适用于多种抗体的连系治疗。首要的是,数据撑持这种组合比单一抗体可以阻止更多的HIV病毒。

接下来,研究人员在一项非人类灵长类动物试验性研究中索求了HIV-1 DMAb的递送,该研究与向临床转化更为相关。研究事实表明,注入一或两种组合的DMAb后,三天就可以在体内检测到表达,到14天时浮现出峰值活性。首要的是,来自上述动物的血清具有很高的抗病毒活性。


JAIDS:重磅!自2000年以来科学家们首次发现新型HIV毒株
doi:10.1097/QAI.0000000000002246


近日,一项刊登在国际杂志Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes上的研究申报中,来自雅培公司等机构的科学家们经由研究发布,自2000年以来他们发现了全球首个HIV病毒新亚型。研究者Rodgers透露,我们一贯在寻找病毒,多少人或许并没有意识到HIV有不止一种毒株,如今研究者正在对差别出的所有HIV毒株进行测试来熟悉其不合的毒株类型。

这种新发现的HIV毒株为HIV-1 M群、L亚型,于20世纪80年月首次收集自刚果民主共和国,但仅有两份样本能经由基因测序来进行检测,研究者需要第三个样本才能够确定病毒的形式,2001年,他们收集了一份非常相似的样本,但该样本并不克进行完全测序,当然了,研究者也无法合成病毒,而样本数量也太少了。

如今,在测序手艺的匡助下,研究者证实,L亚型毒株属于HIV病毒M群的突变体,而M群病毒是AIDS风行的祸首祸首;尽管研究人员并不清楚这种新型亚型毒株若何影响机体,但他们推想,这种病毒与此外M群毒株的行为体式简略沟通。这项研究非常首要,其对于斥地新型HIV疗法具有首要意义。


JCI:三种抗体介导的免疫回响增加与HIV撒布风险下降有关
doi:10.1172/JCI126391


与传染风险下降相关的免疫回响称为珍爱相关成分(correlates of protection, CoP)。测量疫苗诱导的抗体和细胞介导的免疫回响的临床试验有助于确定针对HIV的珍爱相关成分,这对于评估一种有前景的HIV候选疫苗的疗效是需要的。

在来自受到美国国渡过敏与传染病研究所(NIAID)匡助的HIV疫苗试验收集(HIV Vaccine Trials Network, HVTN)的资深作者Georgia Tomaras、Peter Gilbert和论文第一作者Scott Neidich、Youyi Fong和Shuying Li的领导下,一项新的初步临床研究证实三种抗体介导的免疫回响---抗体介导的Fcγ受体(FcγR)招募、抗体依靠的细胞吞噬浸染(ADCP)和抗Env IgG3--的增加与HIV撒布削减有关。相关研究事实近期揭橥在Journal of Clinical Investigation期刊上,论文问题为“Antibody Fc effector functions and IgG3 associate with decreased HIV-1 risk”。


关于受HIV传染的T细胞的扫描电镜图,图片来自NIAID。


值得留意的是,针对这些抗体回响而言,ADCP和IgG3是与HIV撒布削减相关的最强相关成分。然而,FcγRIIa介入是受到HIV传染的疫苗接种者中病毒载量下降的独一相关成分。ADCP、IgG3和FcR介入是新提出的珍爱相关成分,可在全球正在进行的HVTN 702、HVTN 705和HVTN 706大规模HIV疫苗功能临床试验完成后加以验证。

Mol Ther:相似机制!HIV药物能够有效治疗寨卡病毒传染
doi:10.1016/j.ymthe.2019.10.006


众所周知,斥地能够适应不合病毒复制机制的药物将极大地提高不合类型传染病的治疗手段。在一项新的工作中,坦普尔大学医学院的研究人员表明,行使现有药物来治疗此外类型病毒性疾病实际上是或许的。

坦普尔的研究人员在《Molecular Therapy》杂志上揭橥的一项新研究发现,用于治疗HIV的药物同时也可以按捺Zika病毒传染。在细胞和动物模型中,他们表明这种名为rilpivirine的药物经由靶向HIV和Zika病毒复制所依靠的酶来按捺Zika病毒传染。实际上,这些酶存在于Zika病毒以及此外亲切相关的病毒中,包括登革热,黄热,西尼罗河热和丙型肝炎等等。

“ HIV和Zika病毒是不合类型的RNA病毒,”文章作者,神经病毒学中心主任以及LKSOM综合神经艾滋病中心主任博士Kamel Khalili博士注释道:“我们发现rilpivirine经由连络RNA病毒家眷共有的RNA聚合酶来阻断Zika病毒复制,是以,我们垦荒了使用沟通策略潜在地治疗多种RNA病毒传染的途径。”


Gut:HIV药物利匹韦林或能有效改善机体肝纤维化症状
doi:10.1136/gutjnl-2019-318372


近日,一项刊登在国际杂志Gut上题为“Rilpivirine attenuates liver fibrosis through selective STAT1-mediated apoptosis in hepatic stellate cells”的研究申报中,来自西班牙瓦伦西亚大学等机构的科学家们经由研究发现,一种用于治疗HIV的抗逆转录病毒药物—利匹韦林(Rilpivirine)或对慢性肝脏疾病具有有益效应,相关研究事实或有望匡助斥地治疗肝脏疾病的新型疗法。

文章中,研究者透露,当对不合的肝脏危险临床前模型进行研究后他们发现,用于治疗HIV传染的药物利匹韦林或能有效降低模型机体中的肝脏纤维化水平。今朝研究人员需要寻找能够有效治疗肝纤维化患者的选择性疗法,这些疗法能浸染于星状细胞的失活并促进肝脏组织再生。



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