心对话丨从分子到临床,共话抗血小板药物发展

心在线 心在线

访谈嘉宾

魏盟教授上海交通大学隶属第六人民病院
程能能教授复旦大学药学院
邱朝晖教授上海交通大学医学院隶属同仁病院


主持嘉宾

杭靖宇教授上海交通大学隶属第六人民病院


访谈要点
杭靖宇教授

人人好,迎接来到本期“心对话”,我是上海交通大学隶属第六人民病院杭靖宇医生。急性冠状动脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块碎裂或侵蚀,继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理底细的一组临床综合征。对于ACS患者来说,抗血小板药物是非常首要的治疗部门,而在选择P2Y12受体按捺剂时,药理学家和临床医生会参考哪些成分?今天我们就来商酌这个话题。

  本期“心对话”稀奇邀请到上海交通大学隶属第六人民病院魏盟教授、复旦大学药学院程能能教授和上海交通大学医学院隶属同仁病院邱朝晖教授,进展能给人人供给一些有益的借鉴和经验。首先请程教授为我们回首不合抗血小板药物的浸染靶点。

程能能教授

今朝已上市的抗血小板药物首要有四个浸染靶点,首先是人人对照熟悉的COX-1和ADP,其次是凝血酶PAR-1和血小板糖蛋白IIb/IIIa受体。其他包括磷酸二酯酶按捺剂,比如西洛他唑。今朝常用的抗血小板药物阿司匹林浸染于COX-1受体。
相关研究发现,针对凝血酶PAR-1的药物出血风险低,零丁使用时抗栓浸染有限,一般与其他抗栓药物联用,今朝自上市以来并未在指南中获得明确介绍。糖蛋白IIb/IIIa受体按捺剂(GPI)浸染于整个血小板群集的终末环节,抗栓浸染强,出血风险也高,近几年在指南中的介绍级别有所降低。


杭靖宇教授
请问程教授,P2Y12受体和ADP受体有何干联?
程能能教授
ADP受体包括三种亚型:P2Y1P2Y12P2X1P2Y1受体可以引起血小板变形和群集,这一浸染是短暂且可逆的,而P2Y12这一亚型引起的血小板群集是持续且弗成逆的,故将其作为按捺靶点。


杭靖宇教授
感激程教授。接下来请邱教授谈谈GPI 在早期和现在的临床定位是否发生了改变?
邱朝晖教授

GPI 在我国的应用经验并不雄厚,早年间阿昔单抗因为各类原因未进入我国市场,这种背景下我国临床医生对GPI 的使用并不太熟练。
  回首历史,GPI 最早的临床研究可追溯至1994年。在当时纯挚球囊扩张向金属支架过渡的时代,对比于劝慰剂,使用GPI 可以视察到缺血事件削减,同时陪同出血风险增加。而后,一项召集理会得出相同的事实,即GPI 可削减缺血事件,但同时带来出血风险增加。
陪同着ADP受体按捺剂的研发,以及药物洗脱支架时代的光降,GPI 的应用也加倍受到挑战,获益与风险的“天平”逐渐倾斜,出血风险日益凸起。总体而言,跟着冠脉介入治疗的提高和药物优化,GPI 的使用在“走下坡路”。

杭靖宇教授
  您认为哪些景遇下可以使用GPI?
邱朝晖教授
  对于ACS患者,若是成功进行PCI 后展现无复流或严宿疾变,在权衡出血风险的景遇下,或许会给予GPI。个人认为,对比于何时应用GPI,我们更应该关注什么景遇下不克使用GPI。

杭靖宇教授

  GPI 按捺血小板群集的终末环节,接下来请程教授介绍下对血小板群集的上游通路进行按捺,是否会更好地实现缺血和出血风险平衡?

程能能教授

  GPI 浸染于血小板群集的终末阶段,抗栓浸染强,出血风险高,应用窗较窄,剂量较为敏感。把目光放在通路的上游部门,治疗窗较宽,可以在止血和抗栓平衡中找到平衡点。

  今朝指南介绍的双联抗血小板治疗(DAPT)针对的是ADP和TXA2,诱聚物质悉数来自血小板自身。胶原是血管碎裂后首先露出出的诱导血小板群集的初始旗子,所以对生理性止血非常首要。当血小板被胶原激活后,发生黏附、群集的同时,会释放出ADP,同时激活COX1,合成释放出TXA2。这两种物质都邑放大相关旗子从而刺激血小板群集。初始血栓形成对止血很首要,然则过度放大血栓形成就会导致血流休止,造成栓塞、梗阻。所以采用DAPT首要浸染在“放大旗子”的过程。


杭靖宇教授

  程教授刚介绍了TXA2和ADP两条通路在抗血小板过程中都起到放大旗子的浸染,能否请您介绍下噻氯吡啶和氯吡格雷在组织上的不同,以及由此带来的疗效不同?

程能能教授

这二者具有相似的化学组织,噻吩环加“吡啶”,称为噻吩并吡啶类药物,具有沟通的浸染机制,且均为前药需在体内进行活化。活化途径为噻吩环打开,发生游离巯基,润饰受体上的半胱氨酸形成二硫键,导致受体蛋白构象永远被润饰。
噻氯吡啶是最早上市的P2Y12受体按捺剂,会引起严重的造血系统不良回响,引起血小板削减、粒细胞缺乏,是以使用受限。氯吡格雷经由对侧边的润饰,避免了噻氯吡啶对造血系统的副浸染,同时保留了较强的抗血小板浸染,是以也成为临床上使用较为遍及的药物。


杭靖宇教授
  噻氯吡啶使用体式为一日两次,连用3天之后才能起效,氯吡格雷起效相对较快,请程教授从药理学角度对此予以注释。
程能能教授
  噻氯吡啶在我国有必然的用药经验,这类药物有奇异的给药体式,首如果出于安然性考虑,避免一次用药剂量过大的景遇下发生过度的骨髓按捺,从有效性方面出发,只要一次给药跨越血小板生成速度即可。



杭靖宇教授
  接下来请邱教授从临床研究角度出发,谈谈关于噻氯吡啶和氯吡格雷的一些关键性研究。
邱朝晖教授

  噻氯吡啶于上世纪90年月后期起头大规模临床应用,1996年的ISAR研究确定了噻氯吡啶连系阿司匹林DAPT方案的有效性。此后开展的STARS研究经由对比三种抗栓药物治疗方案的疗效,进一步必然了P2Y12受体按捺剂连系阿司匹林的DAPT方案。

  然则,噻氯吡啶对造血系统的不良回响限制了它的临床应用,后来在噻氯吡啶组织的底细上经由侧链润饰研发出了氯吡格雷,其经典的CURE研究事实浮现,氯吡格雷连系阿司匹林治疗方案显著优于阿司匹林单药治疗,奠定了DAPT的基石。


杭靖宇教授
  感谢两位教授对药物化学组织及临床研究的讲解。程教授之前提到了弗成逆按捺,替格瑞洛为可逆性的新型P2Y12受体按捺剂,您能否对此基于药理学角度进行阐释,该药与其他药物有何不合?
程能能教授


包括后续研发的普拉格雷在内的噻吩并吡啶类均为弗成逆按捺剂,普拉格雷经由组织润饰解决了起效迟缓的问题。需要在体内活化、起效慢是此类药物的首要不足之处。
临床亟需解决以下几个问题:①噻吩并吡啶类药物,无法采用大剂量给药以实现血小板按捺60%以上的目的,首要牵记是出血风险过高;②能否研发出活性药物,无需经体内活化;③前体药物在体内活化过程中发生变异的或许性较大,不合代谢类型的人群中疗效弗成瞻望,若何解决;④能否研发出可逆性按捺剂,停药后原本的血小板功能能恢复。
综合来看,噻吩并吡啶类药物并非幻想药物。在络续索求中,发现三磷酸腺苷(ATP)与ADP组织相似,可以和P2Y12受体连络,是内源性P2Y12受体竞争性按捺剂,但与受体的亲和力低,在体内达不到起效浓度,且半衰期仅4分钟。在ATP组织底细长进行润饰之后的药物就是坎格雷洛,称为ATP相同物,解决了受体亲和力的问题,但口服无效,半衰期仍然只有4分钟,所以坎格瑞洛只能是静脉输注的抗血小板药物,优点是10分钟就能快速起效,且半衰期很短,停药后1小时血小板功能完全恢复。
在坎格瑞洛底细长进一步润饰获得替格瑞洛,提高了受体亲和力,且口服有效,半衰期延迟至8小时,成为第一个可以口服且可逆的非噻吩并吡啶类药物。从浸染体式来看,氯吡格雷和替格瑞洛对受体的按捺是非竞争性的。

杭靖宇教授

  感谢程教授的讲解。临床常见的现象是,服用氯吡格雷或替格瑞洛的患者后续手术时往往需要停药,既然替格瑞洛为可逆性按捺剂,停药后血小板功能立时恢复,为何实践中两者停药的时间相差无几?
程能能教授

  替格瑞洛的半衰期为8小时,但其经体内代谢后仍留存活性代谢产物,是以,总体算下来活性半衰期为12小时,天天给药两次可以笼盖全天。至于术前停药时间,按照替格瑞洛半衰期角力,根本停药3天即可出于安然性考虑,替格瑞洛诠释书或许标注需停药5~7天。

杭靖教授
  替格瑞洛堪称介入治疗的“有力火器”,其经典PLATO研究发布已有十年,请邱教授为人人介绍PLATO研究的设计及事实。
邱朝晖教授

  PLATO研究揭橥于2009年,纳入1.8万余例遍及的ACS患者做为研究对象,包括STEMI和NSTE-ACS患者。研究针对替格瑞洛和氯吡格雷进行头敌人对照。试验组使用替格瑞洛(180 mg负荷剂量后,维持剂量90 mg,每日2次)连系阿司匹林;对照组使用氯吡格雷(300 mg负荷剂量后,维持剂量75 mg,每日1次)连系阿司匹林。两组均随访1年。首要研究终点为包括心血管消亡、心梗或卒中的复合心血管不良事件(MACE),首要安然性终点为PLATO研究定义的大出血。

  PLATO研究事实发现,替格瑞洛相较于氯吡格雷显著降低MACE发生风险,同时不增加大出血的风险。其切近临床的研究设计使得事实对照有说服力。鉴于此,ESC、ACC等接踵更新了指南介绍,均建议ACS患者在不存在禁忌证的景遇下优选替格瑞洛连系阿司匹林的DAPT方案,并至少持续1年。

PLATO研究的意义不止于此,对临床实践的影响也颇为深远。在ACS介入治疗中,临床医生在选择抗栓药物时往往第一时间想到替格瑞洛,PLATO研究切实为临床供给了强有力的证据。

杭靖宇教授
  感谢邱教授介绍替格瑞洛的经典研究。其实普拉格雷在国外指南中也有具体介绍,其在应用时有必然的前提前提。鉴于今朝尚无头敌人试验,程教授能否从药理学角度介绍普拉格雷和替格瑞洛在疗效和安然性方面或许的不同?
程能能教授

  普拉格雷最大的优势是起效较快,优于氯吡格雷,对于急性高危患者,普拉格雷更能施展优势。但普拉格雷出血风险较高,这也限制了它的应用。


杭靖宇教授
  两位专家一贯在强调关注出血和缺血风险的平衡,请问邱教授,在临床实践中选择抗血小板药物时,您会考虑哪些成分?
邱朝晖教授

谈到出血和缺血风险的平衡,我认为找到对照好的评分系统是很首要的,就像房颤抗凝治疗过程中使用CHA2DS2-VASc、HAS-BLED评分一样。在进行冠脉介入治疗时,我们或许更关注支架置入是否顺利、血管是否通行,更关注血栓风险,有时或许会忽视出血风险。
当PCI 数量达到必然级别,高危患者越来越多时,若何权衡双联、三联甚至四联抗栓的风险是非常首要的。在平衡出血和缺血风险时,高龄、性别、体重、既往出血史等都是需要考虑的首要成分。在抗血小板药物疗效越来越强的背景下,临床医生应该加倍郑重,加倍关注出血风险的同时,针对患者进行个体化评估,制订适宜的抗血小板治疗策略。


杭靖宇教授
  这在临床中照样有必然难度的,出血风险和缺血风险都很高的患者不在少数,这种景遇下您若何权衡?
邱朝晖教授

切实非常难回覆,有时会有运气的成分。有时即使严峻按照指南介绍的方案进行治疗,但终局却不理想。近期我们就碰着这样一则病例,完全按照标准方案进行治疗,考虑了所有该考虑的成分,但依然发生了医源性出血事件。所以有时是很难把控的。


杭靖宇教授
  是不是采用DAPT的患者应常规使用质子泵按捺剂(PPI)?
邱朝晖教授

这个问题还存在争议,除非存在幽门螺杆菌(Hp)传染,因为饮食习惯问题,我国Hp传染率较高,而阿司匹林对胃肠道有必然危险,是以,消化科医生或许不太认齐心脏科医生使用大剂量的阿司匹林。
阿司匹林是否应和PPI 联用,尚无明确的证据。对于置入支架后接管DAPT的患者,若是介入医生能够明确患者是否存在Hp传染,并进行响应的治疗,或许患者出血风险会降低,未必必然是阿司匹林+PPI 的组合,事实有研究明确证实PPI 会增加抗血小板治疗的副浸染。


杭靖宇教授
  邱教授刚刚提到了阿司匹林,近几年它似乎“不太受迎接”,疗效优势不再光鲜,还或许增加胃肠道出血的风险。近期发布了几项缩短DAPT的研究,如TWILIGHT,请问程教授,从药理学角度或许机制方面,支架置入后进行极短时间DAPT后改为单药治疗是否可行?
程能能教授

  从机制上来讲是或许的。引起血小板群集的物质包括多少种,即使是DAPT也仅笼盖个中的两种诱聚物质,而非悉数。阿司匹林和P2Y12受体按捺剂在浸染上有必然重合,经由下面这张体外试验图可以很直观地施展。

图A可以看出,对于花生四烯酸诱导的血小板群集,使用阿司匹林和普拉格雷活性代谢产物均可以发生按捺,但二者联用时没有发生额外的抗血小板群集浸染。图B浮现对于ADP诱导的血小板群集,使用阿司匹林并没有发生抗血小板群集浸染。

从这项研究可以看出,在某些景遇下强效P2Y12受体按捺剂可以替代阿司匹林的浸染。在房颤抗凝领域,二联的介绍级别逐渐提升,将三联抗栓中的阿司匹林舍弃,而选择P2Y12受体按捺剂和口服抗凝药的双联抗栓方案,抗凝药物首要按捺抗凝血酶。


杭靖宇教授
  程教授从机制上讲述了采用单药抗血小板治疗的或许性,其实在临床研究中已经有相关的索求,例如最新发布的TWILIGHT研究,请邱教授介绍下。
邱朝晖教授

  最早考试替格瑞洛单药抗血小板治疗的是GLOBAL LEADERS研究,这是一项开放性研究,1个月DAPT之后改用替格瑞洛单药治疗或持续DAPT,首要终点为全因消亡和新发的非致死性Q波心梗。单药抗血小板治疗组视察到首要终点发生率的下降趋势,但没有达到统计学不同。基于此设计了TWILIGHT研究。

  TWILIGHT研究设计更为巧妙和严谨,患者置入药物洗脱支架后内膜修复时间约为3个月,研究设计为患者接管3个月DAPT后转为替格瑞洛单药治疗或持续标准DAPT方案,放置合理。此外,研究采用BARC 2级、3级和5级出血作为首要终点(优效性磨练),不良心血管事件作为次要终点(非劣效磨练)。事实证实,与DAPT组对比,单药组显著降低出血风险,同时不增加缺血事件风险。

  这种单药抗血小板治疗对临床医生很有吸引力,若是可行的话指南后续或许会从新修订,这也是TWILIGHT研究带给人人的启迪。


杭靖宇教授
  如斯来看,DAPT今朝涉及两部门,一是缩短时长,二是针对高危患者延迟疗程。临床实践中若何拔取这部门高危的患者?
邱朝晖教授

其实早期并没有延迟DAPT这个概念,一般是1年DAPT,然后复查,可以的话就改为阿司匹林单药治疗。直到PEGASUS-TIMI 54研究设计了替格瑞洛60 mg连系阿司匹林延迟至3年的方案,切实视察到延迟DAPT可以进一步降低不良事件风险,至此才提出延迟DAPT的概念。
对于若何选择患者,我认为应该选择那些“或许变成潜在的罪犯病变的非罪犯病变”。非罪犯病变也或许存在血栓风险,存在斑块不不乱性,是以,替格瑞洛60 mg延迟DAPT适合存在多支病变、血栓风险较高、合并不不乱成分的ACS发病1年往后的患者。


杭靖宇教授
  刚刚程教授提到,房颤合并ACS患者在PCI 术后抗栓治疗时,摈弃了阿司匹林,选择口服抗凝药物+P2Y12受体按捺剂,请问魏教授,房颤患者PCI 术后是否还有需要使用阿司匹林,应该使用多久?
魏盟教授

  阿司匹林抗血小板的浸染受到越来越多的质疑,多少人认为一级预防中不应再用阿司匹林,二级预防中面临疗效越来越强的抗血小板药物、口服抗凝药物,阿司匹林的优势不再显著。

  这一事态是由多种原因造成的。首先,阿司匹林对胃肠道的刺激浸染导致停药、换药频繁;其次,从抗血小板浸染强度来看,阿司匹林的究竟不如P2Y12受体按捺剂。

  今朝的趋势是阿司匹林的地位逐渐下降,比如在房颤合并冠芥蒂患者的抗栓治疗中,更倾向于选择P2Y12受体按捺剂连系口服抗凝药。


杭靖宇教授
  作为冠芥蒂介入治疗领域的资深专家,您也见证了这个领域的成长历程。您认为抗栓治疗与介入治疗事实之间是否存在关系?
魏盟教授

  两者之间必然存在很大关系。早期没有支架的时代开展介入治疗时,血管急性闭塞发生率较高,当时的抗栓方案是华法林联用阿司匹林,后来研发了噻氯吡啶,但其副回响较多,应用受限。跟着氯吡格雷上市,DAPT方案逐渐替代了华法林连系阿司匹林的治疗方案。

  冠脉支架上市后,介入治疗中血管急性闭塞发生率大大降低,但展现了新的血栓问题,急性、亚急性和晚期血栓时有发生。跟着介下手艺的络续成熟,以及术者把握经验的储蓄,血栓发生率光鲜降低。

  冠脉支架本身、术者把握以及抗栓方案的选择都邑影响支架内血栓形成风险。跟着时代的成长,支架设计越来越优良,与支架本身相关的血栓事件大幅削减,完全可降解支架除外。在必然水平上,术者把握手艺受病变水平影响,需要确定支架是否完全膨胀、病变是否完全笼盖等问题。至于抗栓方案,现在普及选择DAPT,需要留意的是,以往人人稀奇依靠DAPT,跟着冠脉解剖组织的明确、支架的络续优化,对DAPT的依靠有所减低,缩短治疗时长在部门低危患者中也可以考虑。

  在平衡抗栓治疗的出血和缺血风险时,似乎要起头"减法",包括缩短抗栓时长,优化抗栓药物选择、削减联用,调整药物剂量等。进展经由络续的索求,将抗栓治疗优化到最佳水平。


杭靖宇教授
  感谢魏教授的具体介绍。前面程教授提到坎格雷洛是第一个ATP相同物,是静脉药物,与口服药物对比,您认为它的前景若何?
魏盟教授

坎格雷洛最初的研发理念是笼盖药物从口服至施展抗血小板浸染的空白期,但今朝口服药物在药理学和疗效方面都取得了精巧的事实,所以所谓的空白期似乎并没有那么首要。
尽管坎格雷洛在指南中有所介绍,但个人认为其应用太甚受限。首先,循证医学证据不坚忍,研究结论不一致;其次,抗栓药物络续改善,介入把握络续成熟,抗栓需求不如以往强烈。


杭靖宇教授
  感激魏教授。邱教授之前具体介绍了TWILIGHT研究,关于单药抗血小板治疗研究,还包括GLOBAL LEADERS和SMART CHOICE/STOP DAPT 2研究。请问邱教授,您若何懂得这些研究的异同?
邱朝晖教授

GLOBAL LEADERS是一项开放性研究,基于该研究的事实才设计开展了TWILIGHT研究——一项或许改变指南的里程碑式的随机对照试验。TWILIGHT研究设计与临床实践的贴合度较高,若是能够细心解读,在充实雄厚证据的前提下,未来或许可以采用TWILIGHT研究的抗栓方案,在PCI 术后高危患者中应用3个月DAPT后改为替格瑞洛单药治疗。


杭靖宇教授
  血小板功能检测在实践中的价钱若何?
邱朝晖教授

实验室数据不一定能转化莅临床实践中,对比之下,我们更相信随机对照试验的事实,关注不良事件和出血事件的风险。所谓的个体化治疗并非对所有患者基于实验室检测事实指导治疗策略选择,至少不应将血小板功能检测作为常规项目。
魏盟教授

血小板功能与血栓事件是有内涵关系的,但今朝的结论并不一致。所谓的功能检测是否真正反映了体内血小板功能,检测手艺很首要,往后应开展真正反映体内功能的检测项目。


杭靖宇教授
  若是看到了基因检测事实,您会调整用药方案吗?
魏盟教授

谜底应该是必然的,既然看到患者对氯吡格雷回响不佳,就没有需要必然使用这种药物。若是是按捺率检测,也要看使用什么检测体式。若是是经由基因进行检测,我会参考搜检事实,若是是比浊法,我或许不会参考。
程能能教授

赞成魏教授的看法。血小板功能检测未被指南大力介绍,很有或许是因为离体试验无法反映体内景遇,引起血小板群集的诱聚物质有多少,在体内还包括剪切力的影响,但在体外试验就无法施展。是以,体外无法完全模拟体内的过程,是以体外检测代表性存在必然的局限性。等将来手艺成熟,具备了标准化参考值,或许可以考虑使用。
杭靖宇教授

非常感谢三位专家匹敌血小板治疗这一话题进行了深入商酌,程教授从药理学角度解读了抗血小板药物浸染的靶点、药物研发思路,魏教授介绍了冠脉介入治疗成长与抗血小板药物的关系,邱教授则重点理会了临床研究证据。
本期“心对话”从分子机制莅临床进展,具体深入地匹敌血小板药物成长进行了商酌,相信对临床医生有必然的匡助,感激人人的介入!




 心在线 专业平台专家打造
编纂 田新芳┆美编 高红果┆制版 张小珍
心在线微信号:扫描二维码关注公众号
爱八卦,爱爆料。
小编推荐
  1. NO.1 刚刚!俄罗斯被禁赛4年,无缘明年东京奥运会

    据俄罗斯媒体报道,世界反兴奋剂机构执行委员会今天在瑞士洛桑举办会议,对俄罗斯作出在奥运会和世锦赛等国际重大赛事禁赛四年的责罚,这意

  2. NO.2 前新西兰球员要求捐献大脑:用于脑震荡研究

      外媒称,新西兰的奥克兰大学大脑研究中心(CBR)近期提出一项新的研究规划,旨在熟悉接触性运动对脑震动和头部危险的耐久影响。这项规划

  3. NO.3 注意!网红“老人鞋”质量大揭秘:近半数不达标!

    您知道吗?自己脚上或许家人脚上那双“白叟鞋”很或许错误格!今朝,鞋类市场上有一种网红产品,被称为“白叟鞋”或许“健步鞋”。商家流传

  4. NO.4 央视调查丨两月内三名明星死亡 韩国娱乐圈为何陷入“自杀魔咒

    12月初,韩国娱乐圈又一次传出噩耗,27岁韩国男艺人车仁河,被发现在家中身亡。这已是短短一个多月时间里,第三位倏忽作古的韩国年青艺人,前

  5. NO.5 一条造价8亿的“问题路”上倒下了多少“吃路”的贪腐官员

    在福建省福州市长乐区,有一条营滨路。2016年通车后不久,这条路就因为质量差劲、路基沉降、坑坑洼洼,被内陆公民称为“问题路”。这条“问题

  6. NO.6 救护车接机?这不是小“病”!

    【新华锐评:救护车接机?这不是小“病”!】救护车闪着警示灯,怒吼驶入上海浦东机场,而接的却是手提免税品购物袋的时髦小年青年头! 竟敢

  7. NO.7 在中小学教繁体字?教育部答复了!

      近日,针对《关于在全国中小学进行繁体字识读教育的提案》,教育部在官网公开相关回覆。在这份回覆中,教育部对哪些问题进行了复原?简

  8. NO.8 他一口气买了6万多瓶“祖传药水”,结果......

    把廉价的中药泡酒包装一下,成本不到一元,摇身一变就成了所谓的“家传药水”。近日,内蒙古警方捣毁了一处制售假药的窝点,抓获涉案犯罪嫌

Copyright 2019 三金网,让大家及时掌握各行各业第一手资讯新闻!