为什么记忆形成神经元易受阿尔茨海默病的影响

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当阿尔茨海默病发病时,整个大脑不会立时溃逃。相反,大脑就像冷漠的发条一样溃逃,跟着内嗅皮层中一组脑细胞的光鲜退化而解体。这些所谓的柔弱神经元负责将经验转换成记忆,它们老是最先退化的。




弄清楚为什么病人会在早期失去这些柔弱的神经元或许是发现治疗阿尔茨海默病新疗法的关键。现在,一项新的研究揭示了这一神经元子集的内部运作机制,并描述了使内嗅脑细胞对退化稀奇敏感的分子成分。

 

“若是我们能够熟悉大脑中最柔弱的神经元的特征,我们就有或许为治疗垦荒新的途径,” 来自洛克菲勒大学(The Rockefeller University)Paul Greengard分子和细胞神经科学实验室的高级研究员Jean-Pierre Roussarie说,他在《神经元》(Neuron)杂志上揭橥了这一发现。


该研究于6月29日揭橥在《Neuron》杂志上


"装满糊状物的大脑碗"

迄今为止,斥地治疗阿尔茨海默病的考试根本上都失败了。所做的大多数起劲都集中在Aβ肽的储蓄上,Aβ肽在整个大脑中形成斑块。这些斑块是阿尔茨海默病的第一个征兆,也是研究最多的。

 

这种疾病的第二个征兆不那么受关注,但或许有更多的进展。在最初的淀粉样蛋白斑块在大脑中形成后,被称为神经原纤维缠结的一堆tau蛋白壅塞了神经元的内部。与淀粉样斑块不合,Tau蛋白最初只群集在内嗅皮层的一组不合的细胞中。该过程的绝对可瞻望性使其成为有吸引力的治疗靶标。

 

然则直到现在,科学家们对柔弱神经元的细微分歧知之甚少。考虑到这一点,研究人员起头对遗传成分进行分类,这些成分使得内嗅神经元稀奇随意受到神经原纤维缠结的影响。

 

大脑内嗅皮层的记忆形成神经元(绿色)在阿尔茨海默病中最先退化


“一个接一个的试验,我们已经储蓄了大量关于淀粉样斑块发生机制的常识,”Roussarie说,“然则淀粉样蛋白储蓄的鄙俗发生了什么,以及这些斑块是若何触发柔弱神经元内的神经原纤维缠结的,这是一个谜。这是一个我们可以发现新的治疗靶点的处所。”

 

研究这些脑细胞的最大障碍是没有简练的体式来区分柔弱的神经元和它们的邻居。BacTRAP为Roussarie和他的同事们供给了一个谜底。由Greengard和Nathaniel Heintz在洛克菲勒大学(The Rockefeller University)斥地的bacTRAP手艺,使对小鼠特定神经元群中的蛋白质进行分类成为或许。

 

“我们需要将这些神经元从错综复杂的布满糊状物的大脑碗中进行显微解剖,”该实验室的代理负责人和这项研究的合著者Marc Flajolet说。

 

Marc Flajolet,Ph.D.


BacTRAP使研究人员能够星散柔弱的神经元,并理会它们在基因上与更有弹性的脑细胞有何不合。由Olga Troyanskaya领导的普林斯顿大学(Princeton University)研究小组随后设计了角力机算法,以匡助研究小组专注于或许与神经退行性变最相关的基因非常。

 

“我们的方针是形成一个宏观的概念,而不是基因的列表,”Flajolet说,“只有经由这些复杂的数据理会框架,你才能熟悉像阿尔茨海默病神经退化级联这样复杂的事情的实情。”


洛克菲勒大学


从神经原纤维缠结到治疗靶点

这一发现凸起了一组或许与使内嗅皮层神经元随意成为退化方针有关的基因。

 

个中最惹人饮茶注目的一种被认为在阿尔茨海默病的早期阶段起着首要浸染的基因,这种基因首先决意tau蛋白是否群集成神经原纤维缠结。这种基因会发生一种叫做PTBP1的蛋白质,也就是所谓的剪接因子,它会指导细胞发生两种tau蛋白的个中一种亚型。先前的研究表明,当这两种类型的tau蛋白的比例被打乱时,阿尔茨海默病的特征蛋白团就会展现。而新的发现表明,这种疾病或许是由细胞的tau变异水平被打乱而引起的。

 

莱斯大学(Rice University)角力机科学助理教授,《神经元》申报的合著者Vicky Yao说:“当tau蛋白倏忽展现时,人们会非常兴奋。一旦我们弄清楚了使神经元更柔弱的原因,就会导致多种途径来降低它们的柔弱性。”


左侧(绿色)为大脑内嗅皮层

成功的预防和治疗神经退行性病的策略或许涉及多种体式。Roussarie补充说,例如,未来的药物或许需要靶向斑块形成以及神经原纤维缠结,而预防后者的第一步将是首先熟悉使某些神经元易于缠结的原因。

 

Roussarie说:“以前没有考虑过神经元的多样性。多少人正在研究神经原纤维缠结,然则直到现在,我们才起头经由神经元柔弱性的角度来研究它。”




参考文献

Source:The Rockefeller University

Why memory-forming neurons are vulnerable to Alzheimer's

Reference:

Jean-Pierre Roussarie et al, Selective Neuronal Vulnerability in Alzheimer's Disease: A Network-Based Analysis, Neuron (2020). DOI: 10.1016/j.neuron.2020.06.010


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