CRS-207: 向肿瘤发起“细菌战”, 抗癌控制率89%, 起死回生还是回光返照?

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今天,来给人人介绍一款奇异的、“以毒攻毒”的抗癌药:基因刷新的单核李斯特菌,代号为CRS-207。


单核李斯特菌是,是一种遍及存在于自然界,经由肉类、蛋类、奶类等食物传染人类,导致脑膜炎、结膜炎、败血症等严重传染的细菌,是各国食品看管部门重点检疫的对象。它传染人体往后,会入侵正常细胞,经由“独门特技”在细胞内“寄生”,行使细胞的营养物质不要脸的疯狂滋长下一代。


不过,这整个入侵过程“动静”很大,会惊动人体的天免疫系统,对其进行全方位的围剿。


这也就是说,单核李斯特菌传染可以激活免疫系统。那么,是否可以行使这种特征治疗肿瘤呢?



今天我们要介绍的CRS-207恰是行使了单核李斯特菌这一特点,精心设计而成的药物,首要分成几个措施:


第一步,将正常的单核李斯特菌减毒(否则用到病人身上,或许要命)。这一步是经由基因工程手艺敲除actA和internalin B两个基因实现,相当于打断了细菌致病最关键的两大虎伥。毒理学试验浮现,这俩基因敲除后,它的毒力和撒布力下降了至少一千倍。


第二步,行使转基因手艺,将在多种癌症(胰腺癌、间皮瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌)上高表达的蛋白--间皮素,导入到已经减毒处理后的单核李斯特菌内,获得CRS-207。


第三步,将CRS-207打针到病人体内。它会很快激活免疫系统(减毒的单核李斯特菌,依然很牛逼的,你可别把生病的老虎当宠物猫),多量免疫细胞集结到CRS-207周围,在杀灭它的同时,也会识别我们千方百计转基因导入进去的间皮素。


在前来杀敌的免疫细胞看来,包括间皮素在内的从CRS-207身上搜缴出来的、正常细胞没有(或许表达量很低)的蛋白质,都剖断为外来的、非常的蛋白质,而携带这些非常蛋白质的细胞,都邑被当成是入侵的仇敌,起劲追杀。所以,躲在身体某处的表达间皮素的癌细胞起头瑟瑟股栗,它虽然不是细菌,然则身上也有间皮素,这下子也会被免疫系统“误认为“和单核李斯特菌是一伙的,也会被免疫系统”误杀“掉。


这时候,设计了CRS-207的科学家笑了:老子千方百计设计这款抗癌药,就是经由抛出单核李斯特菌这块砖,引来免疫细胞这群人体卫士,然后”借刀杀人“,干掉看起来“很无辜”(高表达间皮素)的癌细胞。


所以,CRS-207这款药的设计,鸠合了吃力肉计、声东击西、借刀杀人等多种中华古典伶俐,一经推出,就在学术界激起了强烈的讨论,今朝已经有一些临床数据发布。留意:CRS-207抗癌的路子很野,以下数据仅供参考。


1

晚期胰腺癌:一波三折

顶配方案正在招募自愿者


2015年,CRS-207发布了一项针对晚期胰腺癌的二期临床试验数据,在业界引起了伟大的轰动。


该临床试验入组了90名患者,分成两组:实验组61人接管的是的肿瘤疫苗GVAX连系CRS-207,对照组29人接管的是纯挚的肿瘤疫苗GVAX治疗。


事实浮现:两组的中位总生存时间,拜别是9.7个月和4.6个月,CRS-207的参预让中位生存生存期翻倍。晚期难治性胰腺癌,一般中位总生存时间不足半年,这个组合方案让中位总生存期一会儿接近了10个月,吸引了多少医生和患者的关注。



然而,上述临床试验,也有很大的争议:对照组用的是肿瘤疫苗GVAX,后来被证实单药使用,根本是无效的;那么,相当于对照组是一个劝慰剂对照。所以,多少专家建议,对照组应该选择患者能接管的化疗药,否则有违伦理,有失平允。


是以,后来又开展了一个三臂的二期临床试验,一组接管肿瘤疫苗GVAX连系CRS-207治疗,一组接管零丁的CRS-207治疗,一组接管传统的化疗,代号为ECLIPSE。


2019年5月,ECLIPSE临床试验数据发布,三组的中位总生存时间拜别是:3.7个月、5.4个月和4.6个月,没有统计学不同。所以,两个临床试验,得出了不合的事实。学术界对此展开了激烈的计较,吵了大半天,事实杀出一个“程咬金“——这几年最火的PD-1抗体。


有免疫学家站出来呼吁:肿瘤疫苗也好、转基因刷新的单核李斯特菌也罢,都属于肿瘤免疫治疗,这年头做肿瘤免疫治疗的研究,怎么能不连系PD-1呢?既然胰腺癌是癌王,极端难治,而已经做过的临床试验,一个成功一个失败,要不就来一个”三局两胜“,再提议一个豪华版临床试验吧。


于是,就有了现在正在招募自愿者的最新的临床研究,临床试验编号为NCT03190265。这个II期临床试验,规划招募63名晚期胰腺癌患者,接管的方案是CRS-207连系PD-1抗体+CTLA-4抗体,同时酌情合营肿瘤疫苗GVAX——CRS-207+GVAX+PD-1+CTLA-4,四药连系,堪称顶配了,让我们合营等待这个临床试验早日发布事实。



2

晚时代皮瘤:有效率54%

把握率89%


刚刚我们有提到CRS-207含有一个叫做间皮素的蛋白,其实就是一个钓大鱼用的鱼饵。既然叫这个名字,人人第一时间想到的估量必然是间皮瘤。切实,恶性间皮瘤,是间皮素高表达阳性率最高的实体瘤之一,所以,CRS-207在恶性间皮瘤上的临床数据若何呢?


2019年7月1号,CRS-207发布了一个振奋人心的1b期临床试验事实:35例晚期恶性腹膜间皮瘤患者,接管了CRS-207连系标准化疗(铂类+培美曲塞)治疗,1名患者肿瘤完全消散,19名患者肿瘤光鲜缩小,10名患者肿瘤不乱——抗癌的有效率为54%,把握率高达89%,中位无疾病进展生存时间为7.5个月,中位总生存时间为14.7个月。


个中,最令人惊喜的是:有31%的患者,在接管了单药CRS-207打针后,尚未接管化疗的时候,就已经展现了肿瘤缩小。若是连系治疗,有效率54%,有的病友会说这多半是化疗的收获;然则,单药就可以让近三分之一的病友,肿瘤缩小,或许诠释CRS-207对间皮瘤照样有必然的疗效。



最后,关于CRS-207还有几条首要信息需要诠释:

  • 2017年12月,Aduro公司发布住手CRS-207的临床斥地工作,包括间皮瘤、卵巢癌和胃癌;

  • 今朝,在临床试验网站(https://clinicaltrials.gov)上,CRS-207的大部门临床试验都是住手状况,但两个针对胰腺癌的顶配四联方案还在招募中,地点在西德尼·坎摩尔综合癌症中心;



  • 抗癌药的斥地都是一路荆棘,等待更多关于CRS-207的临床数据,事实是“起死回生”照样“回光返照”,我们还会持续关注。




参考文献

1. A live-attenuated Listeria vaccine (ANZ-100) anda live-attenuated Listeria vaccine expressing mesothelin (CRS-207) for advancedcancers: phase I studies of safety and immune induction.Clin CancerRes. 2012 Feb 1;18(3):858-68.

2. Safety and survival with GVAX pancreas prime andListeria Monocytogenes-expressing mesothelin (CRS-207) boost vaccines formetastatic pancreatic cancer.J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1325-33

3. Results from a Phase IIb, Randomized, MulticenterStudy of GVAX Pancreas and CRS-207 Compared with Chemotherapy in Adults withPreviously Treated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma (ECLIPSE Study).Clin CancerRes. 2019 May 24

4. Live-Attenuated, Listeria monocytogenesExpressing Mesothelin (CRS-207) with Chemotherapy for Treatment of MalignantPleural Mesothelioma.Clin Cancer Res. 2019 Jul 1. pii:clincanres.0070.2019.


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