烧脑!基因突变检测的对急淋白血病患者的临床意义

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烧脑!基因突变检测的对急淋白血病患者的临床意义


在临床上,基因位点突变评估贯彻整个白血病治疗的前后,稀奇是对于急性淋巴细胞白血病(ALL)基因突变检测,临床意义十分广面。据相关调研统计,约75% 的儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)有重现性染色体和/或基因非常,这种景遇下可用染色体显带手艺,荧光标记探针的原位杂交锋艺,分子生物学手艺检测出来。


B-ALL常见超二倍体(染色体跨越50条/每个细胞)、亚二倍体(染色体小于44条/每个细胞),染色体易位引起融合基因如t(12;21)/ETV6-RUNX1 (TEL-AML1)、t(1;19)/TCF3-PBX1 (E2A-PBX1), t(9;22)/BCR-ABL1、11q23易位形成MLL融合基因等。


T-ALL常见激活性NOTCH1基因突变,超二倍体,染色体易位导致以下转录因子基因非常,如: TLX1(HOX11)、TLX3 (HOX11L2)、LYL1、TAL1、MLL等。



跟着基因测序手艺的进展,测序手艺逐渐进入临床应用。全基因组测序研究发现,绝大多数ALL患者都有基因突变,ALL累及的基因突变在50个以上,大多数ALL的基因突变累及以下基因:PAX5、IZKF1、EBF1、LMO2、CDKN2A/2B、PTEN、RB1、BTLA、CD200、TOX、NR3C1、TBL1XR1、ETV6、ERG等。以下基因突变与ALL的预后及治疗选择相关,是以受到关注。



【IKZF1】


IKZF1基因缺失性突变是高危ALL的特征,约63.0~83.7%的BCR-ABL1阳性B-ALL患者伴IKZF1基因突变,BCR-ABL1阴性但有IKZF1突变的患者和BCR-ABL1阳性的患者具有相似的基因非常特征,包括激酶激活的特征,又称为BCR-ABL1样ALL。


约15%的儿童B-ALL、30%的成人B-ALL和5%的T-ALL患者有IKZF1突变,约20%染色体核型正常的ALL患者有IKZF1基因突变。MLL相关融合基因阳性的ALL患者也常伴IKZF1突变。IKZF1很少发生于髓性白血病,但约86%的慢性粒细胞白血病(CML)患者急淋变时可检测到发生IKZF1突变,是CML患者急变的首要促进成分。约50%的IKZF1突变患者有CRLF2 非常及JAK1/2突变。


【CRLF2易位及JAK家眷突变】


CRLF2基因位于Xp22.3/Yp11.3染色体的PAR1区域,编码细胞因子受体样因子(又被称为胸腺基质淋巴刺激素受体),CRLF2与IL7Rα一路形成胸腺基质淋巴刺激素受体。CRLF2易位形成IGH@-CRLF2融合基因或CRLF2突变导致P2RY8-CRLF2过度表达与ALL有关。


CRLF2基因非常与JAK基因激活性突变有关。JAK家眷包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。JAK/STAT为细胞因子、趋化因子、生长因子受体的旗子传导途径。与MPN的标记性突变JAK2 V617或exon12突变不合,ALL的JAK1/JAK2的突变发生在假激酶或激酶组织域。50%有CRLF易位的患者有激活性的JAK1/2突变,几乎悉数有JAK1/2突变的B-ALL同时有CRLF2易位。


约7%的儿童ALL,50%的唐氏综合征相关ALL(DS-ALL)有CRLF2非常。比来美国儿童癌症协作组(COG)研究浮现,在非DS-ALL, CRLF2基因非常者预后差。


无论有无同时陪同JAK基因突变,CRLF2非常者示意为JAK-STAT、PI3K/mTOR途径激活,用JAK及mTOR按捺剂或许有效。美国已经起头临床试验,采用JAK按捺剂ruxolitinib治疗儿童恶性肿瘤,包括CRLF2和/或基因突变的ALL。JAK1/JAK2基因突变见于18%-35% 唐氏综合征相关ALL(DS-ALL), 10%的BCR-ABL1阳性ALL,JAK1突变也可见于T-ALL。JAK基因突变的ALL预后差,用JAK按捺剂治疗或许有效。


【CREBBP】


CREBBP编码转录共激活因子乙酰转移酶CREB连络蛋白, 其突变见于约20%的复发ALL,稀奇易见于复发的超二倍体ALL。突变区域位于组蛋白乙酰转移酶(HAT)组织域,CREBBP介导糖皮质激素的回响。是以CREBBP突变者对激素疗效差或许是ALL复发的原因,用组蛋白去乙酰基酶按捺剂或许有效。


【TP53 (p53)】


在ALL不常见,但预后差。见于12%的复发的ALL。



【PHF6】


2009年首先在早期前体T-ALL(ETP-ALL)中发现PHF6突变,其白血病原始细胞表达cCD3,不表达CD1a及CD8,CD5弱表达或缺失,不表达干细胞及髓系标记。ETP-ALL占T-ALL的10-15%,诱导缓解率、EFS均低。ETP-ALL与非ETP-ALL对照,激活性基因突变(如NRAS、KRAS、JAK1、NF1、PTPN11、JAK3, SH2B3)及IL7R发生率拜别为67%、19%。


【IL7R】


基因突变见于7%的B-ALL及T-ALL。IL7R基因突变导致IL7及JAK-STAT旗子途径激活。用JAK按捺剂ruxolitinib治疗IL7R突变的ALL或许有效。


【EZH2】


为表观调节基因突变,在ETP-ALL患者发生的频率很高,也可见于滤泡淋巴瘤(FL),但在这两种疾病,EZH2突变的位点不合, 在FL多在Y641突变。提醒可用表观基因调节剂治疗。


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激酶活性增加相关的基因易位或突变:ABL1、PDGFRB、 EPOR、JAK2、SH2B3,这类患者用TKI或许有效


NOTCH1、FBXW7、NUMB等基因位点突变,透露:NOTCH1激活性突变见于约40%的T-ALL。FBXW7及NUMB为NOTCH1的调节基因,若是发生功能丢失性突变也可导致NOTCH1激活。


这些事实可以匡助医生熟悉患者的预后并选择治疗,对提高ALL的整体治愈率起到很首要的浸染。但仍有一些患者不克很好地瞻望并尽早选择适合的治疗,最终复发。


划重点——ALL复发后若是不克再次获得完全缓解或部门缓解,移植成功率光鲜比AML差,所以实时判断ALL的预后尤其首要。


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