祝贺！百济神州BTK抑制剂泽布替尼获FDA优先审评资格，治疗套细胞淋巴瘤

▎药明康德/报道

Zanubrutinib降生记：首获FDA打破性疗法认定的本土抗癌药

今年1月，一条喜讯在医药人的同伙圈刷屏：美国FDA发布，授予百济神州BTK按捺剂zanubrutinib打破性疗法认定，用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。这是中国本土研发的抗癌疗法首次获得FDA打破性疗法认定，堪称“零的打破”。

1952年，一名8岁的男孩被送到了儿科医生欧格登·布鲁顿（Ogden Bruton）这里。这名年青年头的病人体内一再被肺炎球菌所传染，展现了严重的败血症。这种罕有的症状表明，患者的免疫力有着极大的缺陷。而后续的理会也证实了布鲁顿医生的判断——生化理会事实表明，患者的血清里先天缺乏一类丙种免疫球蛋白。这也是人类历史上首次对这种疾病进行记录。

▲Ogden Bruton医生发现了第一例XLA（图片起原：Federal Government [Public domain], via Wikimedia Commons）

在确定这种疾病的存在后，人们又发现了不少新的病例，并起头使用体外输注免疫球蛋白，来对这些患者进行治疗。从事实上看，这种疗法非常有效，并能有效预防患者的传染。但限于当时的科学进展，医生们并不知道是什么原因导致了这种罕有疾病的发生。

1953年，跟着DNA双螺旋组织获得揭示，分子生物学的成长可谓是日新月异。也恰是因为这些进展，科学家们才有机会懂得该疾病背后的原因。在DNA双螺旋组织提出的40年后，两个实验室发布，星散出了导致这种免疫缺陷的基因，它编码的是一类酪氨酸激酶。为了纪念这种疾病的最初记录者，科学界将其命名为布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase），缩写是BTK。

这是人们发现的首个能导致原发性免疫缺陷的酪氨酸激酶。但当时的人们没有想到，几年后，它竟然成为了治疗血液癌症的关键。

后续的研究发现，BTK对于B淋巴细胞的发育和生长有着极为首要的浸染。当BTK基原由于突变而失活时，骨髓里的B细胞就无法发育成熟。这恰是布鲁顿医生所接办的患者体内缺乏免疫球蛋白的原因。

▲BTK是BCR旗子通路的关键组成部门（图片起原：参考资料[1]）

然而，这还不是BTK的悉数功能。在分子层面，BTK是B细胞受体（BCR）旗子通路的关键组成部门。当BTK失去浸染时，细胞会展现非常。而倘若它过度活跃，同样会带来病变。在好多白血病和淋巴瘤患者体内的癌细胞中，BCR旗子通路经常处于非常激活的状况，而这往往意味着BTK的激活。科学家们也证实，在慢性淋巴性白血病的癌细胞里，BTK蛋白的水平有所增加。针对BTK这个靶点斥地按捺剂来治疗癌症，也成为了好多新药研发人员所工作的重点。

而说到BTK按捺剂，就不得不提Imbruvica（ibrutinib）这款重磅药物。这款新药的降生故事可谓一波三折：它最初来自知名科学家Craig Venter博士创立的Celera Genomics，源自潘峥婴博士与团队的研发。后来，在杨森制药与Pharmacyclics的合作下，这款新药获得了美国FDA的打破性疗法认定，以及最终的上市核准。自2013年首次获批以来，Imbruvica也已经获得了10个核准，治疗套细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、以及华氏巨球蛋白血症等疾病。关于Imbruvica的研发故事，我们先前已有专文介绍，这里不再胪陈。

本次获得美国FDA打破性疗法认定的zanubrutinib，同样是一款BTK按捺剂。有趣的是，BTK最初并非是百济神州的首选靶点。

2010年，在百济神州成立之初，一切都还刚刚起步。当时，好多新锐公司竖立于特定的生物手艺平台之上，行使这些平台手艺斥地新型产品。而百济神州在这一方面，则显得更为“传统”。秉持“在中国做立异药”的理念，百济神州的初创团队在最初选择了务实与前瞻并举的研发策略——短期之内，先做一些成药或许性高、周期短的项目，解决生存问题；耐久来看，要做跟别人不一样的新药，做到真正立异。

▲百济神州的研发管线，点击图片可观察大图（图片起原：百济神州）

但这并不是简练地做“me-too”或“me-better”。百济神州向我们透露，当时对靶点的选择有两大原则。首先，这个靶点在概念验证（proof of concept）上，已经有了明确的数据撑持，但市场上不一定已经有了药物；其次，科学家们要对靶点及化合物有充实熟悉，知道哪些方面可以做出不同化，具备做出“best-in-class”的潜质。

基于这两大原则，百济神州快速启动了多个项目，并很快收获了积极的功能。个中，一款叫做BGB-283（lifirafenib）的RAF按捺剂能够立异地按捺RAF单聚体和双聚体，另一款名为BGB-290（pamiparib）的小分子也能够有效按捺PARP1与PARP2。这两款立异分子的斥地，为当时尚处于襁褓中的百济神州带来了关键的合作资金。这也让研发人员能够站稳脚步，将目光投向下一个靶点。

而他们的选择，就是BTK。

之所以选择BTK，也是经由了研究人员们的深图远虑。首先，这是一个明确可行的靶点，在2期临床中获得了概念验证。其次，ibrutinib当时尚未获批，患者存在未竟的医疗需求。

但百济神州的治理团队并不想简练频频ibrutinib的成功。相反，他们立下的问题是若何优化BTK按捺剂的研发——每个成药的化合物都有其优势与弱点。对于现有的BTK按捺剂，选择性与领受性是两个有待提高的环节：选择性越高，潜在副浸染就越小；领受性越好，达到同样靶点按捺率所需的剂量就越低，进一步削减毒性，从而增大治疗窗口。

带着这两风雅针，2012年7月，BTK按捺剂的斥地正式立项。而百济神州化学与生物部门慎密合作下所应用的一类新型测试，极大地推进了这款新药的研发进程。在常日的新药研发中，我们会先把癌症接种在小鼠身上，再喂给小鼠不合的化合物，视察肿瘤是否能获得按捺，甚至消散。这个过程从实验动物的预备，到肿瘤的生长与测量，至少也需要1到2个月的时间。

百济神州的科学家们使用了一种更快的体式。因为BTK按捺剂需要和靶点共价连络，研究人员们决意使用抗体手艺，直接理会有若干靶点尚未被化合物所占领。常日耗时几个月的工作，可以缩短到天——给小鼠喂食化合物后，守候4-8个小时，就可以抽血进行靶点占有率的检测。

在新型测试的协助下，研究人员们快速缩小了筛选的局限。从最初合成的500多个化合物，到进入药效动力学（PD）实验的10多个化合物，再到药效试验确定的5-6个化合物，再到基于成药性、剂型、以及物理性质等特征选定的最终候选分子，百济神州只花了5个月的时间。

▲BGB-3111（zanubrutinib）的分子组织式（图片起原：百济神州）

这款分子被命名为BGB-3111。这个代号透露它是百济神州成立之后，做出的第3111个化合物。

在确定了晶型与合成放大途径之后，2013年4月，百济神州递交了专利申请。这是一项从中国专利局出发的全球专利，也让BGB-3111成为了不折不扣的中国本土抗癌药。

BGB-3111的成功筛选，只是一个起源。接下来，它要面临的是最为关键的考验——临床试验。据估量，一款新药在临床试验中的失败概率，或许高达90%。

而在临床试验的推进上，百济神州没有任何犹疑。递交专利之后，百济神州迅速完成了制剂研发方面的工作。2014年5月，百济神州首先在澳大利亚递交了临床试验的申请。昔时7月，第一批临床批次的BGB-3111胶囊生产问世，而患者的招募工作也正好在统一时段完成。2014年8月，BGB-3111在澳大利亚完成了首名患者的给药。

此时，距离百济神州对BTK按捺剂的立项，仅以前了2年零1个月。

2016年，百济神州获得WHO确认，将BGB-3111正式命名为“zanubrutinib”。2016年7月，zanubrutinib在中国进入临床，2017年1月，全球3期注册性临床试验启动。如今，它在全球的临床试验中，已经治疗跨越了1300名患者，治疗的疾病局限包括华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，3期临床试验）、初治的慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL，3期临床试验）、复发/难治性滤泡性淋巴瘤（2期临床试验）、以及套细胞淋巴瘤（2期临床试验）。

▲Zanubrutinib在华氏巨球蛋白血症和套细胞淋巴瘤中的治疗究竟（图片起原：百济神州）

2018年12月，百济神州在美国血液病学会（ASH）年会上发布了zanubrutinib治疗套细胞淋巴瘤的2期临床试验事实。在85名可评估的患者中，由自力评审委员会确认，有84%的患者获得了客观缓解（ORR），而完全缓解率（CR）达到了59%。在副浸染方面，最常见的是中性粒细胞计数下降、上呼吸道传染、以及皮疹。研究人员们没有视察到房颤或肿瘤消融综合征等BTK按捺剂的常见潜在隐患，再次证实了新一代BTK按捺剂有着更好的安然性。

基于zanubrutinib在套细胞淋巴瘤的临床试验中展现出的积极事实，美国FDA已授予其打破性疗法认定，以期加快它的斥地与审评。百济神州规划于2019年下半年或2020岁首向FDA提交新药上市申请。

在中国，zanubrutinib距离患者则更近了一步。去年8月和10月，其治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的新药上市申请先后获得NMPA受理。如今，这两项适应症的申请都已经被纳入优先审评品种，有望加快在中国上市的办法。

一款药物的研发背后，是一整个团队的起劲。百济神州充实施展了作为一家立异生物手艺的公司的优势，以极高的效率进行了抉择沟通，快速推进着项目的提高。Zanubrutinib从立项到首例患者给药仅花了2年出头的时间，也充实证实了这支研发团队的专业与高效。

这是属于中国医药人的荣光。

我们等待这款立异疗法能够顺利获批上市，造福患者。我们也等待百济神州能在未来再获打破，从中国真正走出去，知足全球病患的未竟医疗需求，真正实现“百立异药，济世惠民”。

稀奇感谢百济神州高级副总裁，化学首席研发总监王志伟博士为本文供给相关资料，并供给改削建议。

参考资料：

[1] Sabine Ponader, et al., (2014). Bruton's Tyrosine Kinase: From X-Linked Agammaglobulinemia Toward Targeted Therapy for B-Cell Malignancies. J Clin Oncol, 10.1200/JCO.2013.53.1046

[2] Safety and Activity of the Investigational Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Zanubrutinib (BGB-3111) in Patients with Mantle Cell Lymphoma from a Phase 2 Trial, Retrieved January 29, 2019, from https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper117956.html

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