祝贺!百济神州BTK抑制剂泽布替尼获FDA优先审评资格,治疗套细胞淋巴瘤

药明康德 药明康德

▎药明康德/报道


今日,百济神州(BeiGene)发布,美国FDA已经接管该公司为BTK按捺剂泽布替尼(zanubrutinib)递交的新药申请,用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)患者。同时,FDA授予这一新药申请优先审评资格,估量将在明年2月底之前作出复原。泽布替尼在今年早些时候获得FDA授予的打破性疗法认定


这一新药申请是基于一项治疗B细胞淋巴瘤患者的全球性1/2期临床试验,和一项在中国开展的治疗R/R MCL患者的多中心2期临床试验的事实,以及在包括641名患者的5项临床试验中获得的安然数据和非临床数据。

在今年6月发布的最新临床试验事实表明,在中国进行的关键性2期临床试验中,泽布替尼作为单药治疗R/R MCL,86位患者入组了这项试验。在中位随访时间为18.4个月时,自力评审委员会(IRC)评估的总缓解率(ORR )达到83.5%,完全缓解率为58.8%,部门缓解率(PR)为24.7%。

在全球性1/2期临床试验中,53位MCL患者入组了这项试验。在中位随访期为15.3个月时,研究者评估的ORR为85.4%,CR为29.2%,PR为56.3%。

百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军女士透露:“泽布替尼是一款高效、高特异性的BTK按捺剂。今朝在多项B细胞恶性肿瘤中展现成为新治疗方案的潜力。我们很骄傲能看到在美国递交的首项NDA被受理并被授予优先审评资格,治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤这一具有高度侵袭性的淋巴瘤。百济神州正在开展针对泽布替尼的遍及的全球临床斥地项目,由八项3期或潜在的注册性临床研究组成。今朝,在所有项目中已有约1500位患者接管了泽布替尼的治疗。

值得留意的是,泽布替尼是首款获得FDA打破性疗法认定的“中国本土研发”抗癌疗法,堪称零的打破。我们再次祝贺百济神州的NDA获得优先审评资格。也等待这款新药能够取得更多打破,为患者造福。



Zanubrutinib降生记:首获FDA打破性疗法认定的本土抗癌药

今年1月,一条喜讯在医药人的同伙圈刷屏:美国FDA发布,授予百济神州BTK按捺剂zanubrutinib打破性疗法认定,用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者。这是中国本土研发的抗癌疗法首次获得FDA打破性疗法认定,堪称“零的打破”。


60年前的意外发现


1952年,一名8岁的男孩被送到了儿科医生欧格登·布鲁顿(Ogden Bruton)这里。这名年青年头的病人体内一再被肺炎球菌所传染,展现了严重的败血症。这种罕有的症状表明,患者的免疫力有着极大的缺陷。而后续的理会也证实了布鲁顿医生的判断——生化理会事实表明,患者的血清里先天缺乏一类丙种免疫球蛋白。这也是人类历史上首次对这种疾病进行记录。


▲Ogden Bruton医生发现了第一例XLA(图片起原:Federal Government [Public domain], via Wikimedia Commons)


在确定这种疾病的存在后,人们又发现了不少新的病例,并起头使用体外输注免疫球蛋白,来对这些患者进行治疗。从事实上看,这种疗法非常有效,并能有效预防患者的传染。但限于当时的科学进展,医生们并不知道是什么原因导致了这种罕有疾病的发生。


1953年,跟着DNA双螺旋组织获得揭示,分子生物学的成长可谓是日新月异。也恰是因为这些进展,科学家们才有机会懂得该疾病背后的原因。在DNA双螺旋组织提出的40年后,两个实验室发布,星散出了导致这种免疫缺陷的基因,它编码的是一类酪氨酸激酶。为了纪念这种疾病的最初记录者,科学界将其命名为布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase),缩写是BTK。


这是人们发现的首个能导致原发性免疫缺陷的酪氨酸激酶。但当时的人们没有想到,几年后,它竟然成为了治疗血液癌症的关键。


从免疫疾病到血液癌症


后续的研究发现,BTK对于B淋巴细胞的发育和生长有着极为首要的浸染。当BTK基原由于突变而失活时,骨髓里的B细胞就无法发育成熟。这恰是布鲁顿医生所接办的患者体内缺乏免疫球蛋白的原因。


▲BTK是BCR旗子通路的关键组成部门(图片起原:参考资料[1])


然而,这还不是BTK的悉数功能。在分子层面,BTK是B细胞受体(BCR)旗子通路的关键组成部门。当BTK失去浸染时,细胞会展现非常。而倘若它过度活跃,同样会带来病变。在好多白血病和淋巴瘤患者体内的癌细胞中,BCR旗子通路经常处于非常激活的状况,而这往往意味着BTK的激活。科学家们也证实,在慢性淋巴性白血病的癌细胞里,BTK蛋白的水平有所增加。针对BTK这个靶点斥地按捺剂来治疗癌症,也成为了好多新药研发人员所工作的重点。


而说到BTK按捺剂,就不得不提Imbruvica(ibrutinib)这款重磅药物。这款新药的降生故事可谓一波三折:它最初来自知名科学家Craig Venter博士创立的Celera Genomics,源自潘峥婴博士与团队的研发。后来,在杨森制药与Pharmacyclics的合作下,这款新药获得了美国FDA的打破性疗法认定,以及最终的上市核准。自2013年首次获批以来,Imbruvica也已经获得了10个核准,治疗套细胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、以及华氏巨球蛋白血症等疾病。关于Imbruvica的研发故事,我们先前已有专文介绍,这里不再胪陈。


百济神州的研发策略


本次获得美国FDA打破性疗法认定的zanubrutinib,同样是一款BTK按捺剂。有趣的是,BTK最初并非是百济神州的首选靶点。


2010年,在百济神州成立之初,一切都还刚刚起步。当时,好多新锐公司竖立于特定的生物手艺平台之上,行使这些平台手艺斥地新型产品。而百济神州在这一方面,则显得更为“传统”。秉持“在中国做立异药”的理念,百济神州的初创团队在最初选择了务实与前瞻并举的研发策略——短期之内,先做一些成药或许性高、周期短的项目,解决生存问题;耐久来看,要做跟别人不一样的新药,做到真正立异。


▲百济神州的研发管线,点击图片可观察大图(图片起原:百济神州)


但这并不是简练地做“me-too”或“me-better”。百济神州向我们透露,当时对靶点的选择有两大原则。首先,这个靶点在概念验证(proof of concept)上,已经有了明确的数据撑持,但市场上不一定已经有了药物;其次,科学家们要对靶点及化合物有充实熟悉,知道哪些方面可以做出不同化,具备做出“best-in-class”的潜质。


基于这两大原则,百济神州快速启动了多个项目,并很快收获了积极的功能。个中,一款叫做BGB-283(lifirafenib)的RAF按捺剂能够立异地按捺RAF单聚体和双聚体,另一款名为BGB-290(pamiparib)的小分子也能够有效按捺PARP1与PARP2。这两款立异分子的斥地,为当时尚处于襁褓中的百济神州带来了关键的合作资金。这也让研发人员能够站稳脚步,将目光投向下一个靶点。


而他们的选择,就是BTK。


逢山开路,遇水搭桥


之所以选择BTK,也是经由了研究人员们的深图远虑。首先,这是一个明确可行的靶点,在2期临床中获得了概念验证。其次,ibrutinib当时尚未获批,患者存在未竟的医疗需求。


但百济神州的治理团队并不想简练频频ibrutinib的成功。相反,他们立下的问题是若何优化BTK按捺剂的研发——每个成药的化合物都有其优势与弱点。对于现有的BTK按捺剂,选择性与领受性是两个有待提高的环节:选择性越高,潜在副浸染就越小;领受性越好,达到同样靶点按捺率所需的剂量就越低,进一步削减毒性,从而增大治疗窗口。


带着这两风雅针,2012年7月,BTK按捺剂的斥地正式立项。而百济神州化学与生物部门慎密合作下所应用的一类新型测试,极大地推进了这款新药的研发进程。在常日的新药研发中,我们会先把癌症接种在小鼠身上,再喂给小鼠不合的化合物,视察肿瘤是否能获得按捺,甚至消散。这个过程从实验动物的预备,到肿瘤的生长与测量,至少也需要1到2个月的时间。


百济神州的科学家们使用了一种更快的体式。因为BTK按捺剂需要和靶点共价连络,研究人员们决意使用抗体手艺,直接理会有若干靶点尚未被化合物所占领。常日耗时几个月的工作,可以缩短到天——给小鼠喂食化合物后,守候4-8个小时,就可以抽血进行靶点占有率的检测。


在新型测试的协助下,研究人员们快速缩小了筛选的局限。从最初合成的500多个化合物,到进入药效动力学(PD)实验的10多个化合物,再到药效试验确定的5-6个化合物,再到基于成药性、剂型、以及物理性质等特征选定的最终候选分子,百济神州只花了5个月的时间。


▲BGB-3111(zanubrutinib)的分子组织式(图片起原:百济神州)


这款分子被命名为BGB-3111。这个代号透露它是百济神州成立之后,做出的第3111个化合物。


在确定了晶型与合成放大途径之后,2013年4月,百济神州递交了专利申请。这是一项从中国专利局出发的全球专利,也让BGB-3111成为了不折不扣的中国本土抗癌药。


打破性疗法的降生


BGB-3111的成功筛选,只是一个起源。接下来,它要面临的是最为关键的考验——临床试验。据估量,一款新药在临床试验中的失败概率,或许高达90%。


而在临床试验的推进上,百济神州没有任何犹疑。递交专利之后,百济神州迅速完成了制剂研发方面的工作。2014年5月,百济神州首先在澳大利亚递交了临床试验的申请。昔时7月,第一批临床批次的BGB-3111胶囊生产问世,而患者的招募工作也正好在统一时段完成。2014年8月,BGB-3111在澳大利亚完成了首名患者的给药。


此时,距离百济神州对BTK按捺剂的立项,仅以前了2年零1个月。


2016年,百济神州获得WHO确认,将BGB-3111正式命名为“zanubrutinib”。2016年7月,zanubrutinib在中国进入临床,2017年1月,全球3期注册性临床试验启动。如今,它在全球的临床试验中,已经治疗跨越了1300名患者,治疗的疾病局限包括华氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia,3期临床试验)、初治的慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL,3期临床试验)、复发/难治性滤泡性淋巴瘤(2期临床试验)、以及套细胞淋巴瘤(2期临床试验)。


▲Zanubrutinib在华氏巨球蛋白血症和套细胞淋巴瘤中的治疗究竟(图片起原:百济神州)


2018年12月,百济神州在美国血液病学会(ASH)年会上发布了zanubrutinib治疗套细胞淋巴瘤的2期临床试验事实。在85名可评估的患者中,由自力评审委员会确认,有84%的患者获得了客观缓解(ORR),而完全缓解率(CR)达到了59%。在副浸染方面,最常见的是中性粒细胞计数下降、上呼吸道传染、以及皮疹。研究人员们没有视察到房颤或肿瘤消融综合征等BTK按捺剂的常见潜在隐患,再次证实了新一代BTK按捺剂有着更好的安然性。


基于zanubrutinib在套细胞淋巴瘤的临床试验中展现出的积极事实,美国FDA已授予其打破性疗法认定,以期加快它的斥地与审评。百济神州规划于2019年下半年或2020岁首向FDA提交新药上市申请。


在中国,zanubrutinib距离患者则更近了一步。去年8月和10月,其治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的新药上市申请先后获得NMPA受理。如今,这两项适应症的申请都已经被纳入优先审评品种,有望加快在中国上市的办法。


后记


一款药物的研发背后,是一整个团队的起劲。百济神州充实施展了作为一家立异生物手艺的公司的优势,以极高的效率进行了抉择沟通,快速推进着项目的提高。Zanubrutinib从立项到首例患者给药仅花了2年出头的时间,也充实证实了这支研发团队的专业与高效。


这是属于中国医药人的荣光。


我们等待这款立异疗法能够顺利获批上市,造福患者。我们也等待百济神州能在未来再获打破,从中国真正走出去,知足全球病患的未竟医疗需求,真正实现“百立异药,济世惠民”


稀奇感谢百济神州高级副总裁,化学首席研发总监王志伟博士为本文供给相关资料,并供给改削建议。


参考资料:

[1] Sabine Ponader, et al., (2014). Bruton's Tyrosine Kinase: From X-Linked Agammaglobulinemia Toward Targeted Therapy for B-Cell Malignancies. J Clin Oncol, 10.1200/JCO.2013.53.1046

[2] Safety and Activity of the Investigational Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Zanubrutinib (BGB-3111) in Patients with Mantle Cell Lymphoma from a Phase 2 Trial, Retrieved January 29, 2019, from https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper117956.html


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